Everolimus no Mejora la Supervivencia en Carcinoma Renal no Claro

Everolimus no ofrece beneficio de supervivencia en carcinoma de células renales no claras (CCR no claro)

El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo más común de cáncer de riñón en adultos, representando aproximadamente el 90% de todos los casos. Sin embargo, no todos los CCR son iguales. Existen diferentes subtipos de esta enfermedad, siendo el carcinoma de células claras el más frecuente. Los otros subtipos, agrupados bajo el término "carcinoma de células renales no claras" (CCR no claro), incluyen variedades como el carcinoma papilar, el carcinoma cromófobo y el carcinoma medular, entre otros. Estos subtipos tienen características biológicas y comportamientos clínicos diferentes del CCR de células claras, lo que complica su tratamiento.

El tratamiento del CCR avanzado ha cambiado drásticamente en la última década, con la introducción de terapias dirigidas y, más recientemente, la inmunoterapia. Sin embargo, a pesar de estos avances, el manejo del CCR no claro sigue siendo un reto clínico debido a la falta de tratamientos efectivos y la limitada investigación sobre estos subtipos.

Uno de los tratamientos que ha sido ampliamente estudiado en pacientes con CCR es el everolimus, un inhibidor de mTOR (mammalian target of rapamycin), que se ha utilizado principalmente en CCR de células claras avanzado después del fracaso de tratamientos con inhibidores de tirosina quinasa (TKI). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que everolimus no ofrece un beneficio significativo en términos de supervivencia global en pacientes con CCR no claro.

Mecanismo de acción de Everolimus
Everolimus es un derivado de rapamicina que actúa inhibiendo el complejo mTORC1 (complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos). Este complejo regula varios procesos celulares, como el crecimiento celular, la proliferación y la angiogénesis. En CCR, la vía mTOR suele estar desregulada, lo que promueve el crecimiento tumoral. Por tanto, la inhibición de mTOR con everolimus parecía una estrategia lógica para frenar la progresión tumoral.

Everolimus se introdujo inicialmente como tratamiento de segunda línea en pacientes con CCR de células claras avanzado, especialmente en aquellos que habían progresado después de una terapia dirigida contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), como sunitinib o pazopanib. En este contexto, everolimus mostró eficacia modesta, con una mejora en la supervivencia libre de progresión, aunque no en la supervivencia global.

El desafío del CCR no claro
El CCR no claro presenta varias dificultades en su tratamiento. A diferencia del CCR de células claras, que responde relativamente bien a las terapias dirigidas contra VEGF y mTOR, los subtipos no claros tienden a tener una biología diferente. Por ejemplo, los carcinomas papilares de tipo 1 y tipo 2, que son las formas más comunes de CCR no claro, a menudo no expresan niveles significativos de VEGF y pueden no depender de la vía mTOR para su crecimiento. Esto significa que los inhibidores de mTOR como everolimus podrían no ser efectivos en estos pacientes.

Además, los ensayos clínicos que han evaluado tratamientos en CCR avanzado suelen agrupar a pacientes con diferentes subtipos de CCR no claro en un solo grupo, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Dado que cada subtipo tiene una biología diferente, es posible que algunos respondan a terapias dirigidas mientras que otros no lo hagan.

Estudios clínicos y resultados
El ensayo clínico más relevante que ha evaluado everolimus en CCR no claro es el ensayo ESPN (Everolimus versus Sunitinib Prospective Evaluation in Metastatic Non-clear Cell Renal Cell Carcinoma). Este estudio fase 2 comparó everolimus con sunitinib en pacientes con CCR no claro metastásico. Se incluyeron pacientes con carcinoma papilar, carcinoma cromófobo y otros subtipos raros de CCR.

Los resultados del estudio mostraron que sunitinib era superior a everolimus en términos de supervivencia libre de progresión (6,1 meses frente a 4,1 meses) y supervivencia global (16,2 meses frente a 14,9 meses). Aunque la diferencia en la supervivencia global no fue estadísticamente significativa, el estudio indicó que everolimus no proporcionaba un beneficio clínico relevante en comparación con sunitinib en pacientes con CCR no claro.

Otro estudio importante es el ensayo clínico fase 3b/4 RECORD-3, que evaluó la secuencia de tratamiento con sunitinib seguido de everolimus frente a everolimus seguido de sunitinib en pacientes con CCR avanzado. Aunque el estudio no se centró exclusivamente en pacientes con CCR no claro, incluyó un subgrupo de estos pacientes. Al igual que en el estudio ESPN, los resultados sugirieron que everolimus no era tan efectivo como sunitinib en este subgrupo de pacientes.

Posibles razones de la falta de beneficio de Everolimus en CCR no claro
La falta de beneficio de everolimus en CCR no claro puede explicarse por varias razones biológicas y clínicas:

1. Biología tumoral diferente: Los subtipos de CCR no claro tienen alteraciones genéticas y moleculares diferentes del CCR de células claras. Por ejemplo, el carcinoma papilar tipo 1 está asociado con mutaciones en el gen MET, mientras que el carcinoma cromófobo a menudo tiene mutaciones en los genes TSC1 y TSC2. Estas diferencias genéticas pueden hacer que los tumores no dependan de la vía mTOR, lo que explica la falta de respuesta a everolimus.
   
   
2. Limitada actividad en la vía mTOR: Aunque la vía mTOR está desregulada en algunos tumores, no todos los subtipos de CCR no claro dependen de esta vía para su crecimiento. En particular, los tumores cromófobos y los carcinomas papilares tipo 1 parecen depender más de otras vías de señalización, como la vía MET y la vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), lo que limita la efectividad de los inhibidores de mTOR.
   
   
3. Población heterogénea: Los estudios que han evaluado everolimus en CCR no claro han incluido una población muy heterogénea de pacientes con diferentes subtipos histológicos. Dado que cada subtipo puede responder de manera diferente a las terapias dirigidas, la agrupación de todos los pacientes con CCR no claro en un solo grupo puede haber enmascarado cualquier beneficio potencial en subgrupos específicos.
   
   
4. Resistencia intrínseca: Algunos subtipos de CCR no claro pueden tener una resistencia intrínseca a los inhibidores de mTOR. Esta resistencia puede estar mediada por mutaciones genéticas que activan vías de señalización alternativas o por la activación de mecanismos de escape, como la activación de la vía PI3K/AKT, que puede compensar la inhibición de mTOR.
   

Alternativas terapéuticas en CCR no claro
Dado que everolimus no ha demostrado ser una opción eficaz para los pacientes con CCR no claro, es necesario explorar otras alternativas terapéuticas. Algunas de las opciones más prometedoras incluyen:

1. Inhibidores de MET: Los tumores papilares de tipo 1 a menudo tienen alteraciones en el gen MET, lo que hace que los inhibidores de MET, como cabozantinib, sean una opción terapéutica atractiva. Estudios recientes han demostrado que cabozantinib tiene una actividad significativa en pacientes con CCR no claro, especialmente en aquellos con alteraciones de MET.
   
   
2. Inmunoterapia: La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios, como el nivolumab y el pembrolizumab, ha revolucionado el tratamiento del CCR de células claras. Aunque los datos en CCR no claro son más limitados, estudios recientes sugieren que la inmunoterapia también puede ser efectiva en estos pacientes, especialmente en aquellos con características inmunológicas favorables.
   
   
3. Terapias combinadas: La combinación de inhibidores de puntos de control inmunitarios con inhibidores de tirosina quinasa (TKI), como la combinación de nivolumab con cabozantinib o lenvatinib, ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de CCR avanzado. Estas combinaciones pueden ofrecer una nueva esperanza para los pacientes con CCR no claro, aunque se necesitan más estudios para confirmar su eficacia en este subgrupo de pacientes.
   
   
4. Terapias dirigidas específicas para subtipos: A medida que se conoce más sobre las alteraciones genéticas específicas de los diferentes subtipos de CCR no claro, es probable que se desarrollen terapias dirigidas específicas para estos subtipos. Por ejemplo, los inhibidores de TGF-β pueden ser una opción para los pacientes con carcinoma cromófobo, mientras que los inhibidores de MET pueden ser más efectivos en los pacientes con carcinoma papilar tipo 1.