Tratamiento de Hipotiroidismo: ¿Es Necesario Añadir LT3 a la Levotiroxina?

Debate: ¿Agregar LT3 Si Persisten los Síntomas de Hipotiroidismo con LT4?
El tratamiento con levotiroxina (LT4) ha sido el estándar terapéutico para el manejo del hipotiroidismo durante décadas. A pesar de su efectividad en la mayoría de los pacientes, una proporción significativa sigue experimentando síntomas a pesar de estar dentro de los rangos normales de TSH (hormona estimulante de la tiroides). Esto ha llevado a un creciente debate sobre si la terapia combinada con liotironina (LT3) debería ser considerada para aquellos pacientes con hipotiroidismo persistente, a pesar de un tratamiento adecuado con LT4.

En este artículo, abordaremos los mecanismos fisiológicos, los argumentos a favor y en contra de la terapia combinada, los estudios clínicos que han evaluado esta intervención, y las recomendaciones actuales de las principales guías clínicas.

Mecanismo de acción de LT4 y LT3
Para entender el debate sobre la terapia combinada, es crucial revisar los conceptos básicos del metabolismo de las hormonas tiroideas. La tiroides produce dos principales hormonas: T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina). De estos, T4 es considerado una "prohormona", ya que su actividad biológica es significativamente menor comparada con la T3, la cual es la forma activa. Aproximadamente el 80% de la T3 en el cuerpo se deriva de la conversión periférica de T4 en T3, proceso que ocurre principalmente en el hígado y los tejidos periféricos mediante la acción de las deiodinasas. Este equilibrio permite que el organismo regule adecuadamente los niveles de hormonas tiroideas activas de acuerdo con sus necesidades metabólicas.

En los pacientes con hipotiroidismo, la glándula tiroides no produce cantidades suficientes de T4 y T3, por lo que se administra LT4 como sustituto hormonal. En teoría, dado que LT4 se convierte en T3, esta monoterapia debería restaurar los niveles normales de ambas hormonas. Sin embargo, algunos estudios han sugerido que un subgrupo de pacientes no logra alcanzar niveles adecuados de T3 con LT4 solamente, lo que ha suscitado el interés en el uso de LT3 como terapia complementaria.

Argumentos a favor de agregar LT3

1. Persistencia de los síntomas a pesar del tratamiento con LT4
   Muchos pacientes reportan síntomas continuos como fatiga, depresión, aumento de peso y disfunción cognitiva, a pesar de tener niveles normales de TSH bajo tratamiento con LT4. Algunos estudios sugieren que estos síntomas podrían estar relacionados con la incapacidad de algunos pacientes para convertir eficientemente LT4 a LT3, lo que podría llevar a niveles insuficientes de T3 en los tejidos diana.
   
   
2. Diferencias en la fisiología tiroidea
   En un paciente eutiroideo, la tiroides produce T4 y T3 en una proporción aproximada de 14:1. Sin embargo, el tratamiento con LT4 en monoterapia proporciona solo T4, lo que podría no replicar adecuadamente la relación fisiológica de estas hormonas. Algunos investigadores sugieren que la adición de LT3 podría restaurar un equilibrio hormonal más cercano al fisiológico.
   
   
3. Estudios que sugieren beneficios clínicos
   En varios ensayos clínicos, se ha observado una mejoría en los síntomas y en la calidad de vida de los pacientes que reciben una terapia combinada de LT4 y LT3 en comparación con aquellos que reciben solo LT4. Sin embargo, estos beneficios no son universales, y algunos estudios han encontrado mejoras únicamente en subgrupos de pacientes. Un estudio notable, el ensayo de Appelhof et al. (2005), encontró que los pacientes tratados con una combinación de LT4 y LT3 mostraron una mejora en los síntomas de depresión y bienestar general, en comparación con aquellos tratados solo con LT4.
   
   
4. Polimorfismos genéticos
   Recientemente, se ha identificado que los pacientes con ciertos polimorfismos genéticos en el gen DIO2, que codifica la enzima deiodinasa tipo 2, pueden tener una conversión reducida de T4 a T3. Esto podría explicar por qué algunos pacientes responden mejor a la terapia combinada con LT3, ya que este genotipo podría reducir su capacidad para producir cantidades adecuadas de T3 a partir de T4.
   

Argumentos en contra de agregar LT3

1. Vida media corta de LT3
   LT3 tiene una vida media significativamente más corta que LT4, lo que significa que los niveles séricos de T3 fluctúan considerablemente a lo largo del día. Estas fluctuaciones pueden llevar a síntomas de hipertiroidismo transitorio, como taquicardia, temblores y ansiedad, especialmente si no se ajustan cuidadosamente las dosis. Esto es uno de los principales inconvenientes de la terapia combinada, ya que puede resultar difícil mantener niveles estables de hormona tiroidea.
   
   
2. Falta de consenso en los ensayos clínicos
   A pesar de que algunos estudios han mostrado beneficios, la mayoría de los ensayos clínicos controlados no han encontrado una mejoría significativa en los síntomas al comparar la terapia combinada con LT4 más LT3 versus la monoterapia con LT4. Por ejemplo, un estudio realizado por Escobar-Morreale et al. (2005) no encontró diferencias significativas en la calidad de vida, síntomas depresivos o síntomas generales entre los grupos tratados con la combinación de LT4/LT3 y aquellos con solo LT4.
   
   
3. Guías clínicas conservadoras
   Las principales sociedades endocrinológicas, como la American Thyroid Association (ATA) y la European Thyroid Association (ETA), recomiendan precaución al considerar la adición de LT3. Estas guías sugieren que la monoterapia con LT4 sigue siendo el tratamiento de primera línea y que la terapia combinada debe considerarse solo en casos excepcionales, debido a la falta de evidencia concluyente y los riesgos potenciales asociados con el tratamiento con LT3.
   
   
4. Riesgo de hipertiroidismo
   La administración exógena de LT3 puede llevar a niveles suprafisiológicos de T3 en algunos pacientes, lo que aumenta el riesgo de hipertiroidismo iatrogénico. Esto es particularmente preocupante en pacientes con enfermedad cardiovascular, ya que el exceso de T3 puede exacerbar la taquicardia, la fibrilación auricular y otros eventos adversos relacionados con el sistema cardiovascular.
   

Consideraciones sobre la individualización del tratamiento
Uno de los desafíos clave en el manejo del hipotiroidismo es que no todos los pacientes responden de la misma manera a la terapia con LT4. Algunos médicos defensores de la terapia combinada argumentan que un enfoque "uno para todos" puede no ser suficiente para lograr el bienestar óptimo en todos los pacientes. La posibilidad de personalizar el tratamiento según las necesidades individuales del paciente, incluyendo la adición de LT3, podría representar una alternativa razonable en aquellos que no logran sentirse bien con LT4 solamente.

La identificación de pacientes que podrían beneficiarse más de la terapia combinada sigue siendo un área activa de investigación. Los polimorfismos genéticos, las diferencias en la absorción intestinal de LT4, las comorbilidades y la presencia de síntomas persistentes a pesar de la normalización de la TSH, son factores que podrían guiar una decisión más individualizada sobre la adición de LT3.

Estudios en curso y perspectivas futuras
A pesar del escepticismo inicial, la investigación sobre la terapia combinada ha ganado interés en los últimos años. Algunos estudios más recientes están utilizando mediciones más precisas, como los niveles de T3 libre en suero, así como la evaluación de los niveles tisulares de T3, que podrían proporcionar una mejor comprensión de la fisiología del tratamiento combinado.

Existen estudios en curso que buscan evaluar si dosis menores y más frecuentes de LT3 podrían mitigar las fluctuaciones hormonales y mejorar la tolerancia al tratamiento. Además, se están investigando nuevas formulaciones de LT3 de liberación prolongada que podrían proporcionar niveles más estables de la hormona, reduciendo los efectos adversos relacionados con la administración intermitente de LT3.